Für das Jahr 1941 verlangte Hitler den ursprünglich für Herbst 1940 vorgesehenen Krieg gegen die Sowjetunion und die Eroberung von „Lebensraums im Osten“. Zuvor sah sich die deutsche Führung jedoch auf Bitte von Benito Mussolini gezwungen, dem in Nordafrika bedrängten italienischen Bündnispartner zu Hilfe zu eilen. Um das Mittelmeer und die damit verwundbare europäische Südflanke nicht dem britischen Aktionsradius zu überlassen, landete im Februar das Deutsche Afrikakorps in Tripolis. Zu Beginn des Afrikafeldzugs stiessen italienische und deutsche Truppen unter Führung von Erwin Rommel gegen überlegene britische Streitkräfte in den Osten Libyens vor. Starke Gegenangriffe der Briten warfen Rommels Afrikakorps allerdings bis Ende des Jahres auf seine Ausgangsstellung zurück.

Ein weiterer Nebenkriegsschauplatz wurde im Frühjahr durch den Balkanfeldzug eröffnet. Nach ihrem Angriff auf Griechenland Ende Oktober 1940 waren die italienischen Truppen auch auf dem Balkan durch die Briten arg in Bedrängnis geraten. Zur Abwendung einer italienischen Niederlage und zur Sicherung der Südostflanke beim geplanten „Russlandfeldzug“ begannen am 6. April die deutschen Angriffe auf Griechenland und Jugoslawien. Die jugoslawische Armee kapitulierte am 17. April bedingungslos. Vier Tage später ergab sich die griechische Heeresführung nach zum Teil erbittert geführten Kämpfen, am 27. April wehte die Hakenkreuzfahne auf der Akropolis. Bis Mitte Mai war das griechische Festland vollständig besetzt. Anfang Juni war auch die von den Briten als Rückzugsgebiet genutzte Mittelmeerinsel Kreta durch die Luftlandeoperation Merkur in der Hand deutscher Fallschirmjäger.

Die Planungen galten anschliessend dem Überfall auf die Sowjetunion und der „Zerschlagung des Bolschewismus“. Die deutsche Führung war überzeugt, die durch blutige „Säuberungen“ von Josef W. Stalin geschwächte Rote Armee innerhalb weniger Monate bezwingen zu können. Die militärischen Anfangserfolge der Wehrmacht nach der Offensive vom 22. Juni 1941 schienen diese Auffassung zu bestätigen. Begünstigt wurde der schnelle Vorstoss von drei deutschen Heeresgruppen und ihren Verbündeten auf einer Linie zwischen Ostsee und Karpaten durch die äusserst offensiv ausgerichtete Aufstellung der Roten Armee unmittelbar hinter der deutsch-sowjetischen Demarkationslinie.

Die sowjetische Luftwaffe war bereits nach wenigen Tagen durch Zerstörung auf dem Boden nahezu vollständig ausgeschaltet worden. Schon in den ersten Wochen gelang es deutschen Panzerkeilen in gewaltigen Kesselschlachten, Teile der Roten Armee zu besiegen. Hunderttausende Soldaten gerieten in deutsche Kriegsgefangenschaft, die kaum einer von ihnen in improvisierten Lagern ohne ausreichende Verpflegung überlebte.

Im Spätsommer waren das Baltikum sowie grosse Teile der Ukraine und Weissrusslands besetzt, welche mit ihren riesigen landwirtschaftlichen Anbauflächen die Lebensmittelversorgung im Deutschen Reich sicherstellen sollten. Die Deutschen wurden vor allem von den Ukrainern als „Befreier“ aus dem „stalinistischen Joch“ bejubelt. In den eroberten Gebieten begann jedoch unmittelbar hinter der Front der Terror von „Einsatzgruppen“ mit der systematischen Ermordung von Juden, von kommunistischen Funktionären und von anderen als „Untermenschen“ diffamierter Bewohner der Sowjetunion. Im Laufe der Zeit erhob sich daher ein erbitterter Partisanenkrieg gegen die deutschen Besatzer, die Teile der einheimischen Bevölkerung zur Zwangsarbeit ins Deutsche Reich verschleppten.

Entgegen dem Rat führender Militärs suchte Hitler den „tödlichen Stoss“ gegen die Rote Armee auf den Flügeln auszuführen. Während die Heeresgruppe Süd Richtung Krim vorstiess, um das Erz- und Industrierevier im Donezbecken sowie kaukasische Erdölgebiete zu erobern, begann die Heeresgruppe Nord mit der Eroberung der Ostseebasen und der 900 Tage andauernden Belagerung von Leningrad, die Hunderttausenden von Eingeschlossenen den Tod brachte. Erst für den 2. Oktober befahl Hitler den Angriff auf Moskau. In keiner Weise für die eisigen Temperaturen ausgerüstet, endete die Winterschlacht 1941/42 für die Wehrmacht in einer Katastrophe. Ende des Jahres 1941 war die deutsche Angriffskraft erlahmt. Die sowjetische Gegenoffensive setzte unmittelbar ein.